Kagrilintid sintetik peptid bo'lib, qondagi glyukoza darajasini va ishtahani tartibga soluvchi oshqozon osti bezi tomonidan chiqariladigan amilin gormoni ta'sirini taqlid qiladi.U 38 ta aminokislotadan iborat bo'lib, disulfid bog'ini o'z ichiga oladi.Kagrilintid miya, oshqozon osti bezi va suyak kabi turli to'qimalarda ifodalangan G protein bilan bog'langan retseptorlari bo'lgan amilin retseptorlari (AMYR) va kalsitonin retseptorlari (CTR) bilan bog'lanadi.Ushbu retseptorlarni faollashtirib, kagrilintid oziq-ovqat iste'molini kamaytirishi, qondagi glyukoza darajasini pasaytirishi va energiya sarfini oshirishi mumkin.Kagrilintid semirishni davolash uchun potentsial vosita sifatida o'rganilgan, bu metabolik kasallik, ortiqcha tana yog'i va diabet, yurak-qon tomir kasalliklari va saraton xavfi ortishi bilan tavsiflanadi.Kagrilintid hayvonlarni o'rganish va klinik sinovlarda istiqbolli natijalarni ko'rsatdi, bu 2-toifa diabet bilan og'rigan yoki bo'lmagan obez bemorlarda sezilarli darajada vazn yo'qotish va glyukemik nazoratni yaxshilashni ko'rsatdi.
Shakl 1. AMY3R bilan bog'langan kagrilintidning (23) gomologik modeli.(A) 23 (ko'k) ning N-terminal qismi AMY3R ning TM sohasiga chuqur ko'milgan amfipatik a-spiraldan hosil bo'ladi, C-terminal qismi esa hujayradan tashqari qismni bog'laydigan kengaytirilgan konformatsiyani qabul qilishi taxmin qilinadi. retseptor.(29,30) 23 ning N-terminusiga biriktirilgan yog 'kislotasi, prolin qoldiqlari (fibrilatsiyani kamaytiradi) va C-terminal amid (retseptorlarni bog'lash uchun zarur) tayoq tasvirlarida ta'kidlangan.AMY3R RAMP3 (retseptor faolligini o'zgartiruvchi oqsil 3; to'q sariq) bilan bog'langan CTR (kulrang) orqali hosil bo'ladi.Strukturaviy model quyidagi shablon tuzilmalari yordamida yaratilgan: CGRP ning murakkab tuzilishi (kalsitonin retseptorlari kabi retseptor; pdb kodi 6E3Y) va 23 magistralning apo kristalli tuzilishi (pdb kodi 7BG0).(B) N-terminal disulfid bog‘lanishini, 14 va 17 qoldiqlari orasidagi ichki tuz ko‘prigini, “leytsin fermuar naqshini” va 4 va 11 qoldiqlar orasidagi ichki vodorod aloqasini ta’kidlagan holda 23 ni kattalashtiring. (Kruse T, Hansendan moslashtirilgan) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide rivojlanishi, a Long -Amilin analogi amaldagi. J Med Chem. 2021 yil 12 avgust;64(15):11183-11194.)
Kagrilintidning biologik qo'llanilishining ba'zilari:
Kagrilintid gipotalamusdagi neyronlarning faoliyatini modulyatsiya qilishi mumkin, bu ishtahani va energiya muvozanatini boshqaradigan miya mintaqasi (Lutz va boshq., 2015, Front Endocrinol (Lozanna)).Kagrilintid ochlikni rag'batlantiradigan oreksigen neyronlarning otishini inhibe qilishi va ochlikni bostiradigan anoreksiyagen neyronlarni faollashtirishi mumkin.Masalan, kagrilintid neyropeptid Y (NPY) va agouti bilan bog'liq peptid (AgRP), ikkita kuchli oreksigen peptidning ekspressiyasini kamaytirishi va proopiomelanokortin (POMC) va kokain va amfetamin bilan boshqariladigan transkript (CART) ekspressiyasini oshirishi mumkin. anoreksigen peptidlar, gipotalamusning yoysimon yadrosida (Roth va boshq., 2018, Physiol Behav).Kagrilintid shuningdek, tananing energiya holatini bildiruvchi gormon bo'lgan leptinning to'yintirish ta'sirini kuchaytirishi mumkin.Leptin yog 'to'qimasi tomonidan chiqariladi va gipotalamus neyronlaridagi leptin retseptorlari bilan bog'lanadi, oreksigen neyronlarni inhibe qiladi va anoreksiyagen neyronlarni faollashtiradi.Kagrilintid leptin retseptorlarining sezgirligini oshirishi va leptinning gen ekspressiyasiga ta'sirida vositachilik qiluvchi transkripsiya omili bo'lgan signal o'tkazgich va transkripsiya 3 (STAT3) faollashtiruvchisining leptin tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvini kuchaytirishi mumkin (Lutz va boshq., 2015, Front Endocrinol) .Bu ta'sirlar oziq-ovqat iste'molini kamaytirishi va energiya sarfini oshirishi mumkin, bu esa kilogramm halok bo'lishiga olib keladi.
Shakl 2. Cagrilintide 23 ni teri ostiga yuborishdan keyin kalamushlarda oziq-ovqat iste'moli (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Klauzen TR, Yoxansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Uzoq muddatli amilin analogi bo'lgan Kagrilintidning rivojlanishi. J Med Chem. 2021 yil 12 avgust;64(15):11183-11194.)
Kagrilintid qon glyukoza darajasini nazorat qiluvchi ikkita gormon - insulin va glyukagon sekretsiyasini tartibga solishi mumkin.Kagrilintid oshqozon osti bezidagi alfa hujayralaridan glyukagon sekretsiyasini inhibe qilishi mumkin, bu esa jigar tomonidan ortiqcha glyukoza ishlab chiqarishni oldini oladi.Glyukagon - bu glikogenning parchalanishini va jigarda glyukoza sintezini rag'batlantiradigan, qondagi glyukoza darajasini oshiradigan gormon.Kagrilintid alfa hujayralaridagi amilin retseptorlari va kalsitonin retseptorlari bilan bog'lanib, glyukagon sekretsiyasini bostirishi mumkin, ular siklik adenozin monofosfat (cAMP) darajasini va kaltsiy oqimini kamaytiradigan inhibitiv G oqsillari bilan bog'lanadi.Kagrilintid, shuningdek, oshqozon osti bezi beta hujayralaridan insulin sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin, bu mushaklar va yog 'to'qimalari tomonidan glyukoza so'rilishini kuchaytiradi.Insulin - bu jigar va mushaklarda glyukozaning glikogen sifatida saqlanishiga va glyukozaning yog 'to'qimalarida yog' kislotalariga aylanishiga yordam beradigan, qon glyukoza darajasini pasaytiradigan gormon.Kagrilintid beta-hujayralardagi amilin retseptorlari va kalsitonin retseptorlari bilan bog'lanib, insulin sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin, ular cAMP darajasini va kaltsiy oqimini oshiradigan ogohlantiruvchi G oqsillari bilan bog'lanadi.Ushbu ta'sirlar qon glyukoza darajasini pasaytirishi va 2-toifa diabetning oldini olish yoki davolash mumkin bo'lgan insulin sezgirligini oshirishi mumkin (Kruse va boshq., 2021, J Med Chem; Dehestani va boshq., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Kagrilintid, shuningdek, suyak shakllanishi va rezorbsiyasida ishtirok etadigan ikki turdagi hujayralar, osteoblastlar va osteoklastlarning funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin.Osteoblastlar yangi suyak matritsasini ishlab chiqarish uchun javobgardir, osteoklastlar esa eski suyak matritsasini parchalash uchun javobgardir.Osteoblastlar va osteoklastlar o'rtasidagi muvozanat suyak massasi va kuchini aniqlaydi.Kagrilintid osteoblastlarning differentsiatsiyasini va faolligini rag'batlantirishi mumkin, bu suyak shakllanishini oshiradi.Kagrilintid osteoblastlardagi amilin retseptorlari va kalsitonin retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin, bu osteoblast proliferatsiyasi, omon qolish va matritsa sintezini rag'batlantiradigan hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi (Cornish va boshq., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid, shuningdek, osteoblastning kamolotga uchrashi va funktsiyasining belgisi bo'lgan osteokalsinning ifodasini oshirishi mumkin (Cornish va boshq., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid, shuningdek, osteoklastlarning farqlanishi va faolligini inhibe qilishi mumkin, bu esa suyak rezorbsiyasini kamaytiradi.Kagrilintid osteoklast prekursorlaridagi amilin retseptorlari va kalsitonin retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin, bu ularning etuk osteoklastlarga birlashishini inhibe qiladi (Cornish va boshq., 2015).Kagrilintid, shuningdek, osteoklast faolligi va suyak rezorbsiyasi belgisi bo'lgan tartratga chidamli kislota fosfataza (TRAP) ifodasini kamaytirishi mumkin (Cornish va boshq., 2015, Bonekey Rep.).Ushbu ta'sirlar suyak mineral zichligini oshirishi va suyak massasining pastligi va sinish xavfi ortishi bilan tavsiflangan osteoporozning oldini olish yoki davolashga yordam beradi (Kruse va boshq., 2021; Dehestani va boshq., 2021, J Obes Metab Syndr.)
